Blog

La reprogramación parcial in vivo aumenta la plasticidad y regeneración del hígado

Los mamíferos, a diferencia de otros vertebrados como peces o lagartijas, no pueden regenerar órganos tan eficientemente. Los investigadores, en el presente estudio, liderados por Izpisúa, han encontrado un modo de restablecer parcialmente las células hepáticas a estadios más juveniles, lo que permite curar el tejido dañado a un ritmo más rápido que el observado anteriormente. Los resultados, publicados recientemente en la revista científica Cell Reports, revelan que la adición de moléculas de reprogramación puede mejorar el crecimiento celular, lo que lleva a una mejor regeneración del tejido hepático en ratones.

“Estamos emocionados de avanzar en la reparación de células del hígado dañadas porque, algún día, enfoques como éste podrían extenderse para reemplazar todo el órgano”, dice Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica del Salk Insititute y titular de la Cátedra Roger Guillemin, profesor de la UCAM y actualmente Director de Instituto en Altos Labs, Inc.: “Nuestros hallazgos podrán conducir al desarrollo de nuevas terapias para patologías como infecciones, cánceres, enfermedades hepáticas genéticas o metabólicas como la esteatohepatitis no alcohólica o NASH”.

Los autores demostraron previamente en diversas publicaciones cómo cuatro moléculas de reprogramación celular, Oct-3/4, Sox2, Kfl4 y c-Myc, conocidas también como factores de Yamanaka, pueden ralentizar el proceso de envejecimiento y mejorar la capacidad de regeneración muscular en ratones. En el presente estudio, los autores han utilizado los factores de Yamanaka para estudiar si podían aumentar el tamaño del hígado y mejorar la función hepática al tiempo que mejoraba la salud de los ratones. El proceso implica convertir parcialmente las células hepáticas maduras a estados “más jóvenes”, lo que promueve el crecimiento celular.

El mayor problema al que se enfrentan los investigadores es cómo controlar la expresión de estos factores necesarios para mejorar la función celular y el rejuvenecimiento, ya que la expresión descontrolada de algunas de estas moléculas puede causar un crecimiento celular desenfrenado, como ocurre en el cáncer. En un primer trabajo puesto en marcha por el Salk Institute, la Fundación Dr. Pedro Guillén y la UCAM en el año 2016 se demostró que se podían utilizar los factores de Yamanaka de una forma segura para retrasar el envejecimiento y aumentar la esperanza de vida, en ratones. Como comenta el Doctor Pedro Guillén co-autor de la publicación: “Este primer trabajo representó el pistoletazo de salida para nuevos descubrimientos que se han ido produciendo después, en los que a través de la utilización segura de los factores de Yamanaka in vivo hemos sido capaces de aumentar la capacidad de reparación de diversos tejidos como el músculo”.

Tomando como referencia estos descubrimientos y para eludir los problemas derivados de la utilización de los factores de Yamanaka, el equipo investigador utilizó un protocolo administración a corto plazo. Posteriormente, el equipo rastreó la actividad de las células hepáticas reprogramadas parcialmente tomando muestras periódicas comprobando que estas células fueron capaces de dividirse durante varias generaciones. Incluso después de nueve meses, aproximadamente un tercio de la vida del animal, ninguno de los ratones había desarrollado tumores.

“Los factores de Yamanaka son realmente una espada de doble filo”, dice Tomoaki Hishida, primer autor de este trabajo y actual profesor asociado en la Universidad de Medicina de Wakayama en Japón. “Por un lado, tienen el potencial de mejorar la regeneración del hígado dañado, pero la desventaja es que pueden causar tumores. Nos entusiasmó descubrir que nuestro protocolo de inducción a corto plazo tiene los buenos efectos mejorando la regeneración celular sin que se produzca cáncer”, como comenta la Dra. Estrella Núñez Delicado, vicerrectora de Investigación de la UCAM y co-autora del trabajo.

Mientras estaban estudiando este mecanismo de reprogramación en una placa de laboratorio, los científicos hicieron un segundo descubrimiento: un gen llamado Top2a está involucrado en la reprogramación de las células del hígado y es muy activo un día después del tratamiento a corto plazo con los factores de Yamanaka. El gen Top2a codifica para la proteína topoisomerasa 2a, una enzima que interviene en la rotura y unión de las hebras que conforman el ADN. Cuando los investigadores bloquearon el gen, reduciendo la expresión de la topoisomerasa 2a, comprobaron que el nivel de reprogramación celular se redujo 40 veces, lo que condujo a la formación de un número mucho menor de células jóvenes. El papel exacto que juega la topoisomerasa 2a en este proceso no se conoce por el momento y se está investigando.

“Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos comprender completamente la base molecular que subyace en este enfoque de la reprogramación para el rejuvenecimiento celular”, dice el Dr. J.C. Izpisúa. “Éste es un requisito necesario para desarrollar tratamientos médicos efectivos y revertir los efectos de la enfermedad humana”. Como apunta el Dr. Pedro Guillén: “utilizando el enfoque de la reprogramación celular, cada vez estamos más cerca de conseguir tratamientos para las enfermedades que tienen secuestradas las capacidades del hombre”.

Estudios posteriores sobre los mecanismos de desdiferenciación celular deberían llevarnos a nuevas estrategias para aumentar la capacidad regenerativa de los tejidos de los mamíferos.

Este trabajo ha sido apoyado por una beca de investigación de la Uehara Memorial Foundation, la UCAM y la Fundación Dr. Pedro Guillén.

Otros autores incluidos en el trabajo, Mako Yamamoto, Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez, Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, and Pradeep Reddy of Salk; Guang-Hui Liu and Jing Qu of Chinese Academy of Sciences; Michael Holmes, Fei Yi and Raymond D Hickey of Ambys Medicines; Antoni Castells and Josep Campistol of Hospital Clinic of Barcelona; Akihiro Asai of Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.

Clínica CEMTRO en las patologías del Sistema Músculo Esquelético tanto en labor asistencial como docente e investigadora,…¡un paso por delante!

Dejar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *


*

 

Artículos relacionados