Científicos del Instituto Salk de California han creado una nueva versión de la tecnología de edición del genoma CRISPR/Cas9 que les permite activar genes sin romper el ADN, evitando un gran obstáculo para usar tecnologías de edición genética para tratar enfermedades humanas. La investigación ha sido publicada hoy en la prestigiosa revista científica Cell.
La Fundación Dr. Pedro Guillén y la Asociación de Futbolistas Españoles, AFE, ha colaborado en esta importante investigación que ha desarrollado un sistema novedoso que podría ser aplicable para encontrar una terapia que trate las lesiones musculares.
La tecnología CRISPR está basada en una secuencia genética y una proteína (Cas9) que permite localizar secuencias muy concretas del genoma, donde se localizan los genes que se quieren modificar, para cortar la cadena de ADN y suprimir la expresión de ciertos genes o modificarlos.
El problema de esta tecnología es que obliga a romper la cadena de ADN y puede afectar, al intentar editar unos genes, a otros genes circundantes, con efectos inesperados, por lo que muchos científicos se muestran recelosos de usar esta tecnología en seres humanos.
«Aunque muchos estudios han demostrado que CRISPR/Cas9 se puede aplicar como una poderosa herramienta para la terapia génica, hay una creciente preocupación por las mutaciones no deseadas generadas por las roturas de doble cadena a través de esta tecnología», afirma Juan Carlos Izpisua, profesor del laboratorio de Expresión Génica del Salk y autor principal del artículo.
El equipo de investigadores liderado por el Prof. Izpisúa ha logrado desarrollar un sistema que no rompe el ADN y permite introducir estas moléculas en el interior del genoma donde pueden actuar. Gracias a esta tecnología se envía por separado al núcleo las moléculas activadoras (los interruptores) y por otro la forma inactiva de Cas9 (la que localiza los genes de interés). Las moléculas se entregan por separado y luego se activan una vez que están en la región sobre la que se quiere actuar.
«Todos los componentes trabajan juntos en el organismo para influir en los genes endógenos», dice Hsin-Kai (Ken) Liao, un investigador del laboratorio de Izpisua Belmonte y primer autor del artículo. De esta manera, la tecnología funciona epigenéticamente, lo que significa que influye en la actividad de los genes sin cambiar la secuencia del ADN.
Para probar el método, los investigadores utilizaron modelos de ratón de lesión renal aguda, diabetes tipo 1 y una forma de distrofia muscular. En cada caso, diseñaron su sistema CRISPR/Cas9 para impulsar la expresión de un gen endógeno que podría revertir los síntomas de la enfermedad. En el caso de la enfermedad renal, activaron dos genes que se sabía que estaban involucrados en la función renal, y observaron no solo un aumento en los niveles de las proteínas asociadas con esos genes, sino también una mejor función renal después de una lesión aguda. Para la diabetes tipo 1, tenían como objetivo aumentar la actividad de los genes implicados en generar células productoras de insulina. Una vez más, el tratamiento funcionó, disminuyendo los niveles de glucosa en sangre en un modelo de diabetes en ratones. Para la distrofia muscular, los investigadores expresaron genes que se había demostrado anteriormente que podían revertir los síntomas de la enfermedad, incluido un gen particularmente grande que no puede ser administrado fácilmente a través de terapias genéticas mediadas por virus tradicionales.
Con esta nueva tecnología han conseguido activar genes en las tres enfermedades en ratones y con ello han mejorado la función del organismo en esas enfermedades. «Estábamos muy emocionados cuando vimos los resultados en ratones», agrega Fumiyuki Hatanaka, investigador asociado en el laboratorio y coautor del artículo. «Podemos inducir la activación de genes y, al mismo tiempo, ver el cambio fisiológico».
Por su parte, el Prof. Pedro Guillén afirma que “estas investigaciones suponen un importante paso hacia el tratamiento de las enfermedades, que secuestran las capacidades del ser humano. Este estudio aborda también una de las patologías que a nosotros más nos preocupa, que es la relacionada con el músculo. El primer paso es investigar en ratones, luego pasar a animales más grandes, realizar estudios preclínicos y en un futuro poder encontrar una terapia para tratar las lesiones musculares.”
El equipo del Prof. Izpisúa ya está trabajando para mejorar la especificidad de su sistema y aplicarlo a más tipos de células y órganos para tratar una gama más amplia de enfermedades humanas, así como para rejuvenecer órganos específicos y revertir el proceso de envejecimiento, aunque explican que se necesitan más pruebas de seguridad antes de los ensayos en humanos.
