Un equipo internacional de investigadores liderado por Guang-Hui Liu (Academia de las Ciencias Chinas), con el que colaboran Juan Carlos Izpisúa (Instituto Salk de California) y el Dr. Pedro Guillén (Clínica CEMTRO, Fundación Dr. Pedro Guillén), ha descubierto una nueva función de la proteína DGCR8: su participación en la organización de la heterocromatina (DNA fuertemente compactado que se encuentra en el núcleo de la célula). Entre otros muchos factores parece que podría estar relacionada con la senescencia celular y el envejecimiento.
DGCR8 es una proteína con 773 aminoácidos localizada en el núcleo celular cuya función principal es el procesamiento de los micro-RNA (reguladores de la expresión génica). Algunos estudios han revelado que además de su función en la biogénesis del miRNA, DGCR8 está relacionada con el mantenimiento de la organización de la heterocromatina al interactuar con la proteína de la envoltura nuclear Lamin B1 y las proteínas asociadas a la heterocromatina, KAP1 y HP1γ.
Este descubrimiento, hecho posible a través de una combinación de tecnologías de última generación de edición epigenética, podría dar lugar a formas de contrarrestar declives fisiológicos relacionados con la edad, como la artrosis, al prevenir o revertir el daño a la heterocromatina. Esto nos plantea la pregunta de si podemos frenar estas alteraciones para evitar o incluso detener el declive y las enfermedades relacionadas con la edad.
La tecnología desarrollada en este estudio de modulación epigenética podría aplicarse en un futuro al tratamiento de enfermedades degenerativas como es el caso de la artrosis, enfermedad que hoy por hoy no tiene cura y afecta a la movilidad y la calidad de vida de las personas.
En el mundo hay 242 millones de personas que sufren artrosis, 7 de ellos en España donde es la primera causa de incapacidad permanente
Los resultados publicados en Nature Communications muestran una nueva función de DGCR8 relacionada con mantener la organización de la heterocromatina y atenuar la senescencia; podría representar una nueva diana terapéutica para aliviar los trastornos relacionados con el envejecimiento humano. En este trabajo realizado en células mesenquimales humanas y en modelos de ratones artrósicos, se ha observado que en las células mesenquimales humanas envejecidas, DGCR8 apenas se expresaba, mientras que si se sobreexpresaba esta proteína se aliviaba el envejecimiento de las células mesenquimales humanas y la artrosis en ratones.
Mientras que la pérdida de heterocromatina impulsa el envejecimiento humano, el restablecimiento de la misma parece aliviar el envejecimiento prematuro y promueve la longevidad en células humanas lo que sugiere que el mantenimiento de la organización de la heterocromatina podría ser una efectiva herramienta terapéutica contra el envejecimiento y en nuestro caso para la artrosis. Se necesitan nuevos estudios para comprender totalmente el papel de la desorganización de la heterocromatina en el envejecimiento, incluyendo el saber cómo interactúa con otros procesos celulares implicados en el envejecimiento.
Estamos en una fase muy preliminar de la investigación. Los siguientes pasos implicarían repetir estos experimentos en modelos animales superiores para ver si se observan estos mismos resultados. Finalmente, si los resultados son concluyentes se tendrían que iniciar los ensayos clínicos en humanos. Será entonces cuando se vean los efectos de la proteína DGCR8 en personas con patología artrósica. La aplicación de la investigación básica a la clínica es un camino muy largo. Podrían pasar años antes de que haya algo que se pueda aplicar en la práctica clínica.
Este estudio corresponde a lo que llamamos investigación básica que nos permite ahondar en el conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares que están relacionados con el envejecimiento y a las enfermedades degenerativas asociadas en gran parte a este proceso irreversible. Se necesitan nuevos estudios para comprender totalmente el papel de la desorganización de la heterocromatina en el envejecimiento, incluyendo el saber cómo interactúa con otros procesos celulares implicados en el mismo. A partir de estas investigaciones, tenemos más conocimiento y herramientas de laboratorio para seguir investigando en este tema y seguir avanzando para poder dar una cura en el futuro a las enfermedades asociadas al envejecimiento y a poder aliviar en parte el mismo, lo que nos llevaría a mejorar nuestra calidad de vida.
La Fundación Dr. Pedro Guillén ha intervenido como entidad financiadora en esta investigación. Tiene como misión apoyar la investigación en enfermedades del aparato locomotor, por tanto, frenar la artrosis es uno de sus objetivos.
Senescencia celular y envejecimiento
El efecto explicado en este artículo de la proteína DGRC8 en el mantenimiento de la estabilidad de la heterocromatina es sobre la senescencia celular que es uno de los factores que afecta al envejecimiento. Los conceptos de senescencia celular y envejecimiento son distintos.
Durante el envejecimiento se producen procesos de senescencia celular que son los responsables de muchas enfermedades asociadas a este proceso, entre ellas la artrosis.
La senescencia celular es un proceso que se produce en las células con el objetivo de eliminarlas o detener su proliferación cuando ya no son necesarias. La senescencia tiene un papel importante tanto durante el desarrollo del individuo para modelar estructuras del organismo como en el envejecimiento. Un evento que tiene mucha importancia en la senescencia es la desorganización de la heterocromatina, pero no es el único que influye en este proceso. Lo que queremos resaltar es que el envejecimiento es un fenómeno multifactorial en el que influyen entre otros factores la senescencia, el acortamiento de los cromosomas por los telómeros, factores epigenéticos, factores externos (tabaco, alimentación, luz UV), etc.
La artrosis, en el foco de esta investigación
Este trabajo publicado en la revista NatureCommunications es un estudio de investigación básica, cuyo objetivo es estudiar las funciones de DGCR8. Los resultados obtenidos señalaban un papel relacionado con el envejecimiento a través del mantenimiento de la heterocromatina. Puesto que una de las enfermedades más prevalentes durante el envejecimiento es la artrosis, utilizaron ésta para demostrar la relación de la proteína con el envejecimiento.
En el artículo los autores utilizan el modelo de la artrosis en ratones porque es una enfermedad sencilla de manejar en el laboratorio en modelos animales. Se puede provocar bien por métodos químicos o con métodos mecánicos (en el artículo reproducen los modelos artrósicos cortando el ligamento cruzado anterior) y con un modelo animal fácil de obtener para probar su hipótesis de relación con la senescencia celular. En este artículo se ha comprobado que en ratones a los que se les ha provocado artrosis, los niveles de esta proteína están muy bajos. Cuando se aumentaban los niveles de la proteína en estos ratones, se observaba que se aliviaban los síntomas de la artrosis. Sin embargo, aún no se ha probado en ningún otro modelo animal.
El cartílago articular es un tejido sin vasos sanguíneos, ni linfáticos y con un solo tipo celular: el condrocito, que es el responsable de producir la matriz extracelular. Tiene nula capacidad de reparación y la degeneración del mismo produce la artrosis.
Por lo tanto, la artrosis es una enfermedad degenerativa que consiste en la alteración del cartílago en gran medida, pero también del hueso, y finalmente de las partes blandas. Aunque la causa última de la artrosis es desconocida, existen una serie de factores que se relacionan de manera directa con el deterioro progresivo de la articulación:
- Edad: El uso de las articulaciones a lo largo de los años provoca el desgaste de las mismas.
- Obesidad: El peso corporal es un factor importante en el desarrollo de la artrosis ya que provoca una sobrecarga en estas estructuras y consecuentemente mayor desgaste.
- Uso excesivo de la articulación: Las personas que realizan trabajos que requieren hacer movimientos repetitivos, tienen un mayor riesgo de desarrollar artrosis.
- Genética: Existen estudios que muestran una relación entre la genética del individuo y el desarrollo de la artrosis.
- Otras enfermedades: Cualquier enfermedad que altere el cartílago de las articulaciones puede producir una artrosis de manera temprana.
Como hemos expuesto, la causa última de la artrosis es desconocida aunque existen muchos factores asociados al desarrollo de la misma. Los resultados publicados en este artículo muestran una nueva función de DGCR8 relacionada con mantener la organización de la heterocromatina. Parece que esta nueva función le podría otorgar un papel importante en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad como pudiera ser la artrosis pero al ser esta una enfermedad multifactorial, habría que tener en cuenta todos los demás factores conocidos y desconocidos para valorar la importancia de esta proteína en el desarrollo de la enfermedad y su peso específico en la misma.
En la actualidad existen muchos grupos de investigación, incluido el grupo de investigación de Clínica CEMTRO, que centran sus trabajos en encontrar una cura para la artrosis. Se han descrito diferentes genes cuya expresión podría estar relacionada con revertir en parte o aliviar los efectos de la artrosis. La mayor parte de los trabajos se encuentran en fase de investigación básica.
Debido a que hoy por hoy la posibilidad de curar la enfermedad o de detenerla es completamente nula, el objetivo de los tratamientos se ha centrado en erradicar en lo posible los síntomas de la enfermedad, incluido el dolor y otras molestias asociadas a esta patología mediante la administración de analgésicos y antiinflamatorios.
El implante de cartílago, una esperanza para la articulación dañada
El cartílago articular es un tejido que recubre los extremos de los huesos y permite el movimiento tanto en animales como en humanos. Es una capa lisa de color blanco azulado carente de nervios, vasos sanguíneos o linfáticos por lo que muestra casi nula capacidad de reparación por sí mismo. Su función principal es reducir la fricción, transferir y distribuir la carga en distintas posiciones articulares y ofrecer una superficie articular lubricada, que permita que los huesos se deslicen y giren unos sobre otros sin apenas desgaste, es decir, evita que un hueso «choque contra otro”. El cartílago es un tejido duradero y resistente, sometido a un promedio de 10 millones de ciclos de carga articular por año.
El cartílago articular no tiene capacidad de autoreparación después de una lesión. Debido a esto, dichas lesiones, si no se tratan, evolucionan con el tiempo hacia procesos degenerativos de artrosis. Es conocido desde muy antiguo que los defectos condrales tienen consecuencias clínicas para la rodilla como son: crepitaciones, tumefacción, dolor, impotencia funcional y finalmente artrosis. Como se ha dicho anteriormente, el cartílago articular muestra casi nula capacidad de reparación por sí mismo, y cuando esta reparación sucede, el cartílago que se forma es rico en colágeno de tipo I (fibrocartílago) en lugar de poseer colágeno de tipo II, esencial para que el cartílago articular (cartílago hialino) muestre plenamente su capacidad funcional. Es pues este fibrocartílago neoformado incapaz de conferir las propiedades biomecánicas características del cartílago articular.
En pacientes con lesiones focales de cartílago, es necesario resolver los defectos condrales antes de que se produzcan patologías más severas como la artrosis. Existen varias estrategias generales para el tratamiento de las lesiones del cartílago. Algunas de ellas emplean la estimulación medular y entre las técnicas empleadas se encuentran las perforaciones, microfracturas o la abrasión artroscópica. Todas estas técnicas, aunque que se aplican con cierta frecuencia en pacientes con lesiones condrales, no consiguen formar cartílago hialino, por lo que no son opciones adecuadas para el tratamiento de las enfermedades cartilaginosas. La terapia celular se considera actualmente como la única técnica capaz de regenerar el cartílago articular.
En los últimos años, el desarrollo y la aplicación de los cultivos celulares como agentes terapéuticos (terapia celular) ha supuesto un gran avance en la medicina en general, constituyendo una nueva rama de la medicina, denominada Medicina Regenerativa. La terapia celular, ha pasado de ser una promesa a convertirse en una realidad clínica, con una creciente aplicación en la práctica médica cotidiana, y entre las enfermedades objeto de tratamiento destaca la curación y regeneración del cartílago articular.
Este tratamiento denominado Implante de Condrocitos Autólogos (ACI) está basado en el aislamiento de células de cartílago sanas a partir de una biopsia de cartílago tomada del paciente de una zona de no carga, que posteriormente se cultivan e implantan en la región del cartílago dañada, donde contribuyen a su regeneración y supone un avance espectacular en el tratamiento de las lesiones del cartílago hialino. La Clínica CEMTRO de Madrid presidida por el Dr. Pedro Guillén (con experiencia en Implante de Condrocitos desde el año 1996 y con una casuística de alrededor de 500 pacientes tratados), se ha convertido en Centro de referencia mundial en el tratamiento de las lesiones de cartílago ampliando la aplicación de esta técnica a otras articulaciones a parte de la rodilla, como son cadera y tobillo, siendo en esta última articulación el primer centro en el mundo que aplicó esta técnica.
En 2007 la Unidad de Investigación de la Clínica CEMTRO comenzó a desarrollar un método propio de cultivo de condrocitos autólogos sobre membrana para el tratamiento de las lesiones osteocondrales. Este método propio denominado CEMTROCELL (ICC) incorporaba una mejora notable de la técnica basada en el aumento de la dosis celular.Para poner a punto este método, la Unidad de Investigación de Clínica CEMTRO llevó a cabo un ensayo en el modelo animal de la oveja en el que se demostró que el aumento de la dosis celular mejoraba notablemente los resultados de regeneración del cartílago en las lesiones tratadas. Nuestros resultados están siendo apoyados en la actualidad por otros grupos de Terapia Celular que han concluido la necesidad de aumentar la dosis celular de tratamiento para distintas patologías ya que se ha demostrado que al aplicar las células sobre la lesión, gran parte de ellas mueren y no pueden realizar su acción regenerativa.
En el año 2010, el laboratorio Amplicel, que constituye la Unidad de Terapia Celular de Clínica CEMTRO consiguió la autorización como fabricante productor de medicamentos de uso humano (condrocitos), otorgada por la Agencia Española del Medicamento Y Productos Sanitarios, con número de autorización 6396E.
Desde el año 2010 hasta el 2018 se han tratado con nuestra técnica propia de implante de condrocitos autólogos ICC un total de 272 pacientes en Clínica CEMTRO con defectos condrales en la rodilla, tobillo y cadera con resultados excelentes en el 85% de los casos. tal y como muestran nuestras Así lo muestran los trabajos presentados en Congresos Internacionales así como nuestras las publicaciones en prestigiosas revistas científicas internacionales.
