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Volver atrás en el tiempo: Los científicos del Salk revierten los signos del envejecimiento

El pelo canoso, los patas de gallo, una lesión que tarda más en sanar que cuando teníamos 20 años, son algunos de los inconfundibles signos del envejecimiento, que la mayoría de nosotros hemos tenido alguna vez el sueño de poder volver atrás. Ahora, los científicos del Instituto Salk, han encontrado que la expresión intermitente de genes normalmente asociados con un estado embrionario puede revertir las características de la vejez.

El Dr. Pedro Guillén, fundador de Clínica CEMTRO y coautor del artículo lo explica así: “En este trabajo, publicado en la revista Cell, con un método revolucionario- en el sentido de novedoso-, se ha logrado convertir células con una edad determinada en células más jóvenes. Nosotros estamos intentando investigar para mejorar la calidad del ser humano ya que uno de los grandes problemas de la humanidad es el envejecimiento”.

Esta técnica, que no solo impulsó a las células de la piel humana para que se comportasen como jóvenes de nuevo, ha dado lugar también al rejuvenecimiento de ratones con una enfermedad de envejecimiento prematuro, contrarrestando los signos de envejecimiento y aumentando la vida de los animales en un 30%. El trabajo proporciona una visión tanto de los conductores celulares del envejecimiento como de los posibles enfoques terapéuticos para mejorar la salud humana y la longevidad.

“Nuestro estudio demuestra que el envejecimiento no tiene que proceder en una sola dirección”, dice Juan Carlos Izpisua Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y autor principal del artículo que aparece en el número del 15 de diciembre de 2016 de la revista Cell. “Tiene plasticidad y, con una modulación cuidadosa, el envejecimiento puede revertirse”.

Como las personas en las sociedades modernas viven más tiempo, su riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con la edad, aumenta. De hecho, los datos demuestran que el mayor factor de riesgo para enfermedades del corazón, cáncer y trastornos neurodegenerativos es simplemente la edad. Una pista para detener o revertir el envejecimiento radica en el estudio de la reprogramación celular, un proceso en el que mediante la expresión de cuatro genes conocidos como los factores Yamanaka, los científicos son capaces de convertir cualquier célula en células madre pluripotentes (iPSCs). IPSCs, como las células madre embrionarias, son capaces de dividirse indefinidamente y convertirse en cualquier tipo de célula presente en nuestro cuerpo.

“Lo que nosotros y otros laboratorios de células madre hemos observado es que cuando se induce la reprogramación celular, las células parecen más jóvenes. Hay un proceso de rejuvenecimiento “, declara Alejandro Ocampo, investigador asociado y primer autor del artículo. “La siguiente pregunta era si podríamos inducir este proceso en un animal vivo”.

Mientras que el rejuvenecimiento celular sin duda suena deseable, un proceso que funciona para las células del laboratorio no tiene por qué ser aplicable para un organismo vivo. Por un lado, mientras que la rápida división celular es fundamental en el crecimiento de los embriones, en los adultos, este crecimiento es uno de los signos distintivos del cáncer. Por otro lado, el hecho de tener un gran número de células que vuelvan al estado embrionario en un adulto podría resultar en un fallo orgánico que finalmente conduce a la muerte. Por estas razones, el equipo de Izpisua Belmonte se preguntó si la inducción intermitente de los factores de Yamanaka (con una duración más corta que el período de varias semanas típicamente usado para convertir una célula en una iPSC) podría revertir las características del envejecimiento.

Para averiguarlo, el equipo trabajó sobre una rara enfermedad genética llamada progeria. Tanto los ratones como los humanos con progeria muestran muchos signos de envejecimiento, incluyendo daños en el ADN, disfunción orgánica y una vida muy reducida. Además, las marcas químicas en el ADN responsables de la regulación de los genes, conocidas como marcas epigenéticas, están desreguladas prematuramente en ratones progeria y humanos. Es importante destacar que las marcas epigenéticas se modifican durante la reprogramación celular.

De este modo, utilizando células de la piel de ratones con progeria, el equipo indujo los factores Yamanaka de corta duración. Cuando examinaron las células utilizando métodos de laboratorio estándar, las células mostraron reversiones características de múltiples marcas de envejecimiento, pero no habían revertido hasta el punto de perder su identidad como células de la piel.

“En otros estudios, los científicos han reprogramado completamente las células todo el camino de vuelta a un estado de células madre”, comenta el co-primer autor Pradeep Reddy, también un asociado de investigación de Salk. “Pero mostramos, por primera vez, que al expresar estos factores durante un corto período de tiempo, se puede mantener la identidad de la célula mientras se invierten los signos asociados con la edad”.

Alentado por este resultado, el equipo utilizó el mismo método de reprogramación corto durante los períodos cíclicos en ratones vivos con progeria. Los resultados fueron sorprendentes. En comparación con los ratones no tratados, los ratones reprogramados parecían más jóvenes; su función cardiovascular y la de otros órganos mejoró y -lo más sorprendente de todo- vivieron un 30% más de lo normal pero no desarrollaron cáncer. A nivel celular, los animales mostraron la recuperación de las marcas de envejecimiento molecular que se ven afectadas no sólo en la progeria, sino también en el envejecimiento normal.

Este trabajo muestra que los cambios epigenéticos están al menos en parte conduciendo el envejecimiento“, dice la co-primera autora, Paloma Martínez-Redondo, otra asociada de investigación de Salk. “Nos da una visión emocionante sobre las vías en las que se podrían dirigir los trabajos para retrasar el envejecimiento celular.”

Por último, los científicos del Salk volvieron sus ojos a los ratones normales envejecidos. En estos animales, la inducción cíclica de los factores Yamanaka condujeron a una mejora sistémica en la capacidad de regeneración del páncreas y de los músculos. En este caso, el páncreas y los músculos lesionados cicatrizaron más rápidamente en ratones envejecidos tratados, lo que indica una clara mejoría en la calidad de vida mediante la reprogramación celular.

“Obviamente, los ratones no son humanos y sabemos que será mucho más complejo rejuvenecer a una persona”, aclara Izpisua Belmonte. “Pero este estudio demuestra que el envejecimiento es un proceso muy dinámico y plástico, y por lo tanto será más susceptible a las intervenciones terapéuticas de lo que pensábamos anteriormente”.

Otros autores fueron: Aida Platero Luengo, Fumiyuki Hatanaka, Tomoaki Hishida, Mo Li, David Lam, Masakazu Kurita, Ergin Beyret, Toshikazu Araoka, Eric Vázquez-Ferrer, David Donoso, José Luis Román, Jinna Xu y Concepción Rodríguez del Salk Instituto; Estrella Nuñez Delicado de la Universidad Católica de San Antonio de Murcia; Gabriel Núñez de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan; Josep Maria Campistol del Hospital Clínico de Barcelona e Isabel Guillén y Pedro Guillén de la Fundación Dr. Pedro Guillén.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados en parte por los Institutos Nacionales de Salud Premio Nacional de Servicios de Investigación Ruth L. Kirschstein Beca Individual de Postdoctorado, Asociación de Distrofia Muscular, Fundación Alfonso Martín Escudero, Fundación Hewitt, Fundación Memorial Uehara, Fundación Nomis , Una beca postdoctoral JSPS para investigación en el extranjero, la Universidad de California, San Diego, la Fundación de Caridad G. Harold y Leila Y. Mathers, The Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), The Glenn De la Universidad Católica de San Antonio de Murcia (UCAM) y de la Fundación Dr. Pedro Guillén.

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